Menschliche Gebärmutter besiedelt von Klonen mit krebsauslösenden Mutationen, die früh im Leben auftreten

Viele Zellen in der inneren Gebärmutterschleimhaut tragen „krebsauslösende“ Mutationen, die häufig schon früh im Leben auftreten, berichten Wissenschaftler des Wellcome Sanger Institute, der Universität Cambridge und ihre Kooperationspartner. Das Forschungsteam führte eine Gesamtgenomsequenzierung von gesundem menschlichem Endometrium durch und erstellte so einen umfassenden Überblick über die Häufigkeit und Muster von DNA-Veränderungen in diesem Gewebe. Die in Nature veröffentlichte Arbeit liefert Erkenntnisse über die frühesten Stadien der Entstehung von Gebärmutterkrebs.

Gebärmutter und Treibermutationen

Das Endometrium ist die innere Schicht der Gebärmutter, besser bekannt als Gebärmutterschleimhaut. Es wird durch Hormone wie Östrogen und Progesteron reguliert und durchläuft während der Kindheit, der reproduktiven Jahre, der Schwangerschaft und nach der Menopause verschiedene Stadien. Mit jährlich etwa 10.716 Neuerkran­kungen in 2022 sind bös­artige Tumoren des Gebär­mutter­körpers (Korpus- oder Endo­metrium­karzinom) die fünft­häufigste Krebs­erkran­kung bei Frauen. Die meisten Fälle treten im siebten und achten Lebensjahrzehnt auf. Alle Krebserkrankungen entstehen durch Veränderungen in der DNA, sogenannte somatische Mutationen, die während unseres gesamten Lebens kontinuierlich in allen unseren Zellen auftreten. Ein winziger Bruchteil dieser somatischen Mutationen kann dazu beitragen, dass sich eine normale Zelle in eine Krebszelle verwandelt. Diese Mutationen werden als „treibende Mutationen” bezeichnet und treten in einer Untergruppe von „Krebsgenen” auf.

In dieser Studie wurde die Gesamtgenomsequenzierung eingesetzt, um die genetischen Veränderungen in gesundem Endometriumgewebe besser zu verstehen. Das Team entwickelte eine Technologie zur Sequenzierung der Genome einer kleinen Anzahl von Zellen aus einzelnen Drüsen im Endometriumepithel, der Gewebeschicht, die sich während des Menstruationszyklus einer Frau ablöst und regeneriert. Mithilfe der Laser-Capture-Mikroskopie wurden 292 Endometriumdrüsen aus Gebärmuttergewebeproben von 28 Frauen im Alter von 19 bis 81 Jahren isoliert, bevor die DNA jeder Drüse sequenziert wurde. Anschließend suchte das Team in jeder Drüse nach somatischen Mutationen, indem es sie mit den Gesamtgenomsequenzen anderer Gewebe derselben Personen verglich. Die Forscher fanden heraus, dass ein hoher Anteil der Zellen Treibermutationen aufwies, obwohl sie unter dem Mikroskop völlig normal aussahen. Viele dieser Treibermutationen scheinen früh im Leben entstanden zu sein, in vielen Fällen bereits in der Kindheit.

Sich entwickelnder Krebs möglicherweise fast unser ganzes Leben lang in uns

Dr. Luiza Moore, die leitende Forscherin am Wellcome Sanger Institute, sagte: „Das menschliche Endometrium ist ein hochdynamisches Gewebe, das während der reproduktiven Jahre der Frau zahlreiche Umbauprozesse durchläuft. Wir haben häufige Krebs-Treibermutationen im normalen Endometrium identifiziert und gezeigt, dass viele dieser Ereignisse früh im Leben, in einigen Fällen sogar vor der Pubertät, aufgetreten sind. Im Laufe der Zeit sammeln diese mutierten Stammzellen weitere Treibermutationen an.“ Trotz des frühen Auftretens der ersten Krebs-treibenden Mutationen dauert es mehrere Jahrzehnte, bis eine Zelle die restlichen Treiber akkumuliert, die zu invasivem Krebs führen. In der Regel sind drei bis sechs treibende Mutationen in derselben Zelle erforderlich, damit sich Krebs entwickelt. Daher verwandelt sich die überwiegende Mehrheit der normalen Zellen mit treibenden Mutationen nie in invasiven Krebs. Wenn sich ein invasiver Krebs entwickelt, kann er sich möglicherweise schon fast unser ganzes Leben lang unbemerkt in uns entwickelt haben.

Dr. Kourosh Saeb-Parsy von der Universität Cambridge und Direktor des Cambridge Biorepository for Translational Medicine (CBTM) sagte: „Es ist von entscheidender Bedeutung, zu wissen, wann und warum genetische Veränderungen im Zusammenhang mit Krebs auftreten, um steigenden Krebszahlen entgegenzuwirken.“ Professor Sir Mike Stratton, Direktor des Wellcome Sanger Institute, merkte an: „Neue Technologien und Ansätze zur Untersuchung von DNA-Mutationen in normalem Gewebe liefern tiefgreifende Einblicke in den Prozess genetischer Veränderungen, die eine normale Zelle in eine Krebszelle verwandeln. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die meisten Krebserkrankungen zwar in relativ fortgeschrittenem Alter auftreten, die ihnen zugrunde liegenden genetischen Veränderungen jedoch möglicherweise schon früh im Leben begonnen haben, und wir den sich entwickelnden Krebs möglicherweise schon fast unser ganzes Leben lang in uns tragen.“