Drei-Personen-DNA-IVF stoppt Erbkrankheit : 8 gesunde Babys in Großbritannien geboren

Eine bahnbrechende, in Newcastle durchgeführte IVF-Technik zur Verringerung des Risikos von mitochondrialen Erkrankungen hat laut einer veröffentlichten Studie zur Geburt von acht Babys geführt. Alle acht Babys zeigen keine Anzeichen einer mitochondrialen DNA-Erkrankung. Die Babys, vier Mädchen und vier Jungen, darunter ein Paar eineiiger Zwillinge, wurden von sieben Frauen geboren, die ein hohes Risiko hatten, eine schwere Krankheit zu übertragen, die durch Mutationen in der mitochondrialen DNA verursacht wird. Die Ergebnisse, die vom Newcastle-Team veröffentlicht wurden, das Pionierarbeit bei der Mitochondrienspende unter Verwendung befruchteter menschlicher Eizellen geleistet hat, deuten darauf hin, dass die neue Behandlung, die als Pronukleartransfer bekannt ist, das Risiko von ansonsten unheilbaren mitochondrialen DNA-Erkrankungen wirksam senkt.

Mitochondriale DNA-Mutationen: Erbkrankheit, die verheerend sein kann

Die Ergebnisse wurden in zwei Artikeln im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht und beschreiben die reproduktiven und klinischen Ergebnisse der bisher durchgeführten Behandlungen mit Pronukleartransfer. Alle Babys waren bei der Geburt gesund, erreichten ihre Entwicklungsmeilensteine und die krankheitsverursachenden mitochondrialen DNA-Mutationen der Mutter waren entweder nicht nachweisbar oder in Konzentrationen vorhanden, die sehr wahrscheinlich keine Krankheit verursachen. Die Technik wurde an menschlichen Eizellen von einem Team der Newcastle University, Großbritannien, und dem Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust in einer von Wellcome und NHS England finanzierten Arbeit entwickelt.

Die Mutter eines Mädchens, das nach einer Mitochondrienspende geboren wurde, sagte: „Als Eltern wollten wir unserem Kind nichts sehnlicher als einen gesunden Start ins Leben ermöglichen. Die IVF mit Mitochondrienspende hat dies möglich gemacht. Nach Jahren der Ungewissheit gab uns diese Behandlung Hoffnung – und dann schenkte sie uns unser Baby. Wenn wir es jetzt ansehen, voller Leben und Möglichkeiten, sind wir überwältigt von Dankbarkeit. Die Wissenschaft hat uns eine Chance gegeben.“ Die Mutter eines kleinen Jungen fügte hinzu: „Wir sind jetzt stolze Eltern eines gesunden Babys – ein echter Erfolg der Mitochondrienersatztherapie. Dieser Durchbruch hat die schwere Wolke der Angst, die einst über uns hing, zerstreut.

Das NHS Mitochondrial Reproductive Care Pathway bietet Frauen mit mitochondrialen Erkrankungen neben anderen Reproduktionsmöglichkeiten auch eine mitochondriale Spende im Rahmen einer Forschungsstudie an. Professor Sir Doug Turnbull von der Newcastle University, Mitglied des Newcastle-Teams, sagte: „Mitochondriale Erkrankungen können verheerende Auswirkungen auf Familien haben. Die heutige Nachricht gibt vielen weiteren Frauen, die Gefahr laufen, diese Erkrankung weiterzuvererben, neue Hoffnung, dass ihre Kinder ohne diese schreckliche Krankheit aufwachsen können. Im Rahmen des NHS und in einem gut regulierten Umfeld können wir betroffenen Frauen in Großbritannien im Rahmen einer Forschungsstudie eine Mitochondrienspende anbieten.“

Jedes Jahr kommt etwa eines von 5.000 Kindern mit mitochondrialen DNA-Mutationen zur Welt, die zu schwerwiegenden Erkrankungen führen können. Mitochondrien produzieren die für das Leben notwendige Energie und enthalten ein kleines Stück DNA, das nur einen Teil der für die Energieproduktion erforderlichen Informationen enthält. Schädliche Mutationen in der mitochondrialen DNA können zu einer verminderten Energieverfügbarkeit führen, von der insbesondere Gewebe mit hohem Energiebedarf betroffen sind, beispielsweise Herz, Muskeln und Gehirn. Mitochondriale DNA wird mütterlich vererbt, daher werden diese Erkrankungen von der Mutter auf das Kind übertragen. Männer können zwar betroffen sein, geben die Erkrankung jedoch nicht weiter. Trotz jahrelanger Forschung gibt es noch keine Heilung für Menschen mit mitochondrialen DNA-Erkrankungen.

Pronukleärer Transfer

Da es keine Heilung für mitochondriale DNA-Erkrankungen gibt, konzentriert sich die Forschung auf IVF-basierte Technologien, um das Risiko einer Erkrankung zu verringern, indem die Übertragung krankheitsverursachender mitochondrialer DNA-Mutationen von der Mutter auf das Kind eingeschränkt wird. Die neue IVF-basierte Technologie zur Mitochondrienspende, der Pronukleartransfer, der 2015 in Großbritannien legalisiert wurde, soll das Risiko für Mitochondrienkrankheiten bei Kindern von Frauen mit einem hohen Anteil an krankheitsverursachenden Mutationen der mitochondrialen DNA verringern. Das Team aus Newcastle hat den Pronukleartransfer nun in eine Forschungsstudie aufgenommen, zusammen mit einer Reihe von Reproduktionsoptionen, die Frauen angeboten werden, die ein Risiko haben, Mitochondrienkrankheiten an ihre Kinder weiterzugeben.

Die als pronukleärer Transfer bezeichnete Technik wird nach der Befruchtung der Eizelle durchgeführt. Dabei wird das Kerngenom (das alle für unsere individuellen Merkmale wesentlichen Gene enthält, z. B. Haarfarbe und Körpergröße) aus einer Eizelle, die eine mitochondriale DNA-Mutation trägt, in eine Eizelle transplantiert, die von einer nicht betroffenen Frau gespendet wurde und deren Kerngenom entfernt wurde. Der daraus entstehende Embryo erbt die Kern-DNA seiner Eltern, die mitochondriale DNA wird jedoch überwiegend von der gespendeten Eizelle vererbt.

Die Studie zu den Reproduktionsergebnissen

Das britische Team aus Newcastle, das den Pronukleartransfer für die Verwendung in befruchteten menschlichen Eizellen entwickelt und optimiert hat, berichtet nun über die Ergebnisse der Pronukleartransferbehandlung zur Verringerung des Risikos von mitochondrialen DNA-Erkrankungen. Der Anteil der krankheitsverursachenden mitochondrialen DNA, der bei Babys nach einer Behandlung mit Pronukleartransfer nachgewiesen wurde, reichte von nicht nachweisbar bis zu 16% im Blut von Neugeborenen. Das Vorhandensein von mitochondrialen DNA-Mutationen bei Babys, die nach einer Behandlung mit Pronukleartransfer geboren wurden, ist auf die Übertragung mütterlicher Mitochondrien zurückzuführen, die zum Zeitpunkt der Transplantation die Kern-DNA umgaben. Die Übertragung mütterlicher mitochondrialer DNA ist eine bekannte Einschränkung der Mitochondrienspende-Technologien.Das Team versucht, dieses Problem im Rahmen eines grundlegenden Forschungsprogramms besser zu verstehen und zu lösen.

Professor Mary Herbert, Hauptautorin der Studie zu den reproduktiven Ergebnissen, die die Forschung an der Newcastle University durchgeführt hat, sagte: „Die Ergebnisse geben Anlass zu Optimismus. Allerdings sind weitere Forschungen zum besseren Verständnis der Einschränkungen von Technologien zur Mitochondrienspende unerlässlich, um die Behandlungsergebnisse weiter zu verbessern. „Mitochondriale Spendeverfahren gelten derzeit aufgrund der Übertragung mütterlicher mitochondrialer DNA während des mitochondrialen Spendevorgangs als risikomindernde Behandlungen. Unsere laufenden Forschungen zielen darauf ab, diese Lücke zwischen Risikominderung und Prävention mitochondrialer DNA-Erkrankungen zu schließen, indem wir dieses Problem angehen.“

Die Pronukleartransfer-Behandlung wird im Rahmen eines integrierten Programms angeboten, das auch eine Präimplantationsdiagnostik (PID) zur Verringerung des Risikos mitochondrialer DNA-Erkrankungen umfasst. In Übereinstimmung mit den HFEA-Vorschriften wird der Pronukleartransfer nur Frauen angeboten, die wahrscheinlich nicht von einer PGT-Behandlung profitieren würden. Zum Zeitpunkt der Berichterstattung über das integrierte Programm aus PGT und Pronukleartransfer wurden klinische Schwangerschaften bei 8 von 22 (36 %) Patientinnen, die sich einem Pronukleartransfer unterzogen hatten, und bei 16 von 39 (41 %) Patientinnen, die sich einer PGT unterzogen hatten, bestätigt. Der Pronukleartransfer führte zu acht Geburten und einer weiteren Schwangerschaft. Die PGT führte zu 18 Geburten. Bei den Kindern aus dem Pronukleartransfer waren die Konzentrationen krankheitsverursachender mitochondrialer DNA-Mutationen entweder nicht nachweisbar oder lagen weit unter den Werten, bei denen Krankheitssymptome beobachtet werden.

Die Veröffentlichung zu den klinischen Ergebnissen

Das Team aus Newcastle beschreibt den entwickelten Behandlungsweg, um Frauen mit pathogenen mitochondrialen DNA-Mutationen die bestmögliche Versorgung zu bieten. Es wird detailliert beschrieben, wie die Mütter der ersten mit dieser Technik geborenen Kinder während der Schwangerschaft überwacht und unterstützt wurden und wie ihre Babys ab der Geburt engmaschig beobachtet wurden. Einige der Mütter hatten bereits Symptome einer mitochondrialen Erkrankung, darunter Sehverlust und Herzprobleme. Andere hatten Familienmitglieder mit dieser Erkrankung und sind weiterhin gefährdet, Symptome zu entwickeln und diese weiterzuvererben.

Alle acht Babys, darunter ein eineiiges Zwillingspaar, waren bei der Geburt gesund und entwickeln sich laut Beschreibung normal – fünf von ihnen hatten seitdem keine gesundheitlichen Probleme. In der Veröffentlichung weist das Team darauf hin, dass drei Babys einige frühe Gesundheitsprobleme überwunden haben, die seiner Meinung nach nicht direkt auf die Mitochondrienspende zurückzuführen sind. Das Team in Newcastle bietet Frauen mit schädlichen mitochondrialen DNA-Mutationen in Großbritannien Beratung und Behandlung an. Sie werden während der Schwangerschaft und nach der Mitochondrienspende sorgfältig überwacht. Sechs von sieben Frauen verliefen ohne Zwischenfälle. Bei einer Frau trat eine seltene Schwangerschaftskomplikation mit einem hohen Fettgehalt im Blut (Hyperlipidämie) auf, die gut auf eine fettarme Ernährung ansprach.

Alle acht Babys, darunter auch die Zwillinge, wurden durch normale vaginale Entbindung oder geplanten Kaiserschnitt geboren. Alle Babys hatten ein für ihr Gestationsalter normales Gewicht. Der Grad der krankheitsverursachenden mitochondrialen DNA-Mutation wurde in Blut- und Urinzellen gemessen und war bei fünf Babys nicht nachweisbar. Drei Babys wiesen einen geringen Grad an krankheitsverursachenden mitochondrialen DNA-Mutationen auf – 5 und 9 %, 12 und 13 % bzw. 16 und 20 % im Blut und Urin. Diese Werte liegen deutlich unter dem für diese Mutationen erforderlichen Wert von 80 %, der für eine klinische Erkrankung erforderlich ist. Die Forscher stellen fest, dass bei der Nachuntersuchung nach 18 Monaten die krankheitsverursachende Mutation bei dem Kind mit 5 und 9 % im Blut und Urin nicht nachweisbar war. Alle Kinder nehmen an einer 18-monatigen Entwicklungsstudie teil, und zum Zeitpunkt der Berichterstattung erreichten alle Babys die entsprechenden Entwicklungsmeilensteine.

Ein Kind entwickelte im Alter von 7 Monaten kurzzeitige Schreckreaktionen (mit Nackenflexion und Augenblinzeln), die nach 3 Monaten ohne Behandlung wieder verschwanden. Ein weiteres Kind, das gestillt wurde, entwickelte hohe Blutfettwerte (Hyperlipidämie), von denen auch die Mutter während der Schwangerschaft betroffen war, und wurde erfolgreich mit einer fettarmen Ernährung behandelt. Bei diesem Kind wurde außerdem ein abnormaler Herzrhythmus (Herzrhythmusstörung) diagnostiziert, der erfolgreich mit einer reduzierten Dosis von Antiarrhythmika behandelt wird. (Obwohl die nach PGT geborenen Kinder nicht routinemäßig nachuntersucht werden, stellt das Team fest, dass bei einem Kind eine Herzanomalie festgestellt wurde.) Ein drittes Kind hatte eine Harnwegsinfektion, die schnell auf eine Antibiotikabehandlung ansprach. Die Autoren sagen, dass die Gesundheitszustände der Kinder vermutlich nicht mit den mitochondrialen DNA-Mutationen der Mütter zusammenhängen, da die bei diesen Babys festgestellten niedrigen Werte keine Krankheitssymptome verursachen dürften. Symptome für diese Mutationen treten nur bei Konzentrationen über 80 % auf. Es wäre zu erwarten, dass sich die Pronukleartransfer-Prozedur selbst einheitlicher klinisch manifestiert, d. h. alle Kinder in gleicher Weise betrifft. Follow-up-Studien sind jedoch von größter Bedeutung, um Muster bei Erkrankungen im Kindesalter zu erkennen.

Längerfristige Nachuntersuchung der Kinder ist essentiell

Das Team betont, dass Folgeuntersuchungen für die Erkennung von Mustern bei Erkrankungen im Kindesalter unerlässlich sind, und erklärt, dass es die Untersuchungen bis zum Alter von 5 Jahren fortsetzen wird. Professor Bobby McFarland, Direktor des NHS Highly Specialised Service for Rare Mitochondrial Disorders (Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust) und Professor für pädiatrische Mitochondrienkrankheiten an der Newcastle University, ist Erstautor einer der Veröffentlichungen.

Er sagte: „Obwohl eine längerfristige Nachuntersuchung von Kindern, die nach einer Mitochondrien-Spende geboren wurden, von größter Bedeutung ist, sind diese ersten Ergebnisse sehr ermutigend. Es ist ein großes Privileg, die Freude und Erleichterung zu sehen, die diese Kinder ihren Eltern gebracht haben.“ Die Lily Foundation, eine Wohltätigkeitsorganisation, die sich dem Kampf gegen mitochondriale Erkrankungen verschrieben hat, hat die Arbeit in Newcastle unterstützt. „Auch sie ist überaus erfreut über die Ergebnisse dieser veröffentlichten Studien, denn für viele betroffene Familien sei dies die erste echte Hoffnung, den Kreislauf dieser Erbkrankheit zu durchbrechen.